Studie: Zelluläre Proteine lotsen Wirkstoffe in kranke Zellen
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Nach der Einnahme einer Tablette verteilen sich die darin enthaltenen Wirkstoffe im gesamten menschlichen Körper. So erreichen sie die für die Krankheit relevanten Gewebe und Zellen und entfalten dort ihre Wirkung. Allerdings gelangen sie auch in gesunde Zellen, wo sie oft mehr Schaden als Nutzen anrichten. In einer in der Zeitschrift „Nature Communications“ veröffentlichten Studie zeigt nun ein multidisziplinäres Team unter der Leitung der TUDa-Professoren Felix Hausch vom Fachbereich Chemie und Alexander Loewer vom Fachbereich Biologie mit Beteiligung der Goethe-Universität Frankfurt, wie in menschlichen Zellen natürlich vorkommende Proteine genutzt werden können, um Therapeutika gezielt zu erkrankten Zellen zu lenken.
Entscheidend für die Steuerung der Wirkstoffe zu den krankheitsrelevanten Zellen war die Entwicklung von kleinen chemischen Substanzen, die krankheitsassoziierte Proteine an dort vorkommende natürliche Proteine anheften und so blockieren können. „Diese Moleküle konnten wir durch Hochdurchsatz-Konjugationschemie erzeugen“, erklärt Min Zheng von Forschungsgruppe Struktur-basierte Wirkstoffforschung der TU Darmstadt, die als Chemikerin maßgeblich am Projekt beteiligt war.
Doch die intrazelluläre Komplexbildung war noch nicht alles: „Eine wesentliche zusätzliche Erkenntnis war der von uns entdeckte ‚CellTrap-Effekt‘“, ergänzt Biochemiker Christian Meyners, ebenfalls von der Forschungsgruppe Struktur-basierte Wirkstoffforschung. „Dabei handelt es sich um ein allgemeines Prinzip, durch das Wirkstoffe massiv in Zellen angereichert werden.“ Diese zelluläre Anreicherung steigerte die Wirksamkeit der neu entdeckten Verbindungen und erlaubt, den Wirkstoff gezielt in erkrankte Zellen zu lenken: „Prostatakrebszellen weisen im Vergleich zu normalen Prostata-Epithelzellen höhere Mengen des menschlichen FK506-bindenden Proteins 12 auf; diesen Umstand nutzten wir, um ein zelltötendes Medikament gezielt zu den Krebszellen zu leiten“, erklärt der Zellbiologe Ahmed Bulldan von der Forschungsgruppe Systembiologie der Stressantwort der TU Darmstadt. Und tatsächlich: Bei der gleichzeitigen Behandlung beider Zelltypen starben nur die Krebszellen ab, während die gesunden Zellen unversehrt blieben.
Diese Experimente demonstrieren eindrucksvoll, dass der CellTrap-Effekt eine neue und vielversprechende Ergänzung des Instrumentariums darstellt, mit dem Forschende Wirkstoffe gezielt dorthin lenken können, wo sie benötigt werden.
An der Studie beteiligt waren auch Forschende der Goethe-Universität Frankfurt – ebenso wie die TU Darmstadt Teil der Universitätsallianz der Rhein-Main-Universitäten (RMU) – sowie das Wissenschafts- und Technologieunternehmen Merck KGaA und die Universitäten Magdeburg und Trondheim in Norwegen.
Die Studie ging aus den Projekten ProxiTRAPS und ProxiDIRECT des BMBF-geförderten Zukunftsclusters ProxiDRUGS hervor, in dem sich die Wirkstoff-Forscher der RMU und des weiteren Rhein-Main-Gebiets zusammengeschlossen haben. Die Ergebnisse stützen die Ausgründungsinitiative MoProX und die enge Zusammenarbeit mit Merck wird die breite Anwendung zur Entwicklung innovativer neuer Medikamente ermöglichen.
Text: Löwer/bjb
